한국생명공학연구원 유전체의학연구센터 원미선 박사팀과 동국대학교 이 경 교수팀이 공동으로 암세포의 성장 및 전이 등에 중요한 영향을 미치는 히프원(HIF-1) 단백질의 분해에 인체 세포내 미토콘드리아 효소 ʻ말산 탈수소효소2ʼ (MDH2)가 영향을 미친다는 사실을 처음으로 규명하였다.
미래창조과학부와 한국생명공학연구원의 지원을 받아 수행된 이번 연구결과는 화학분야에서 세계 최고의 권위를 자랑하는 독일의 학술지 앙케반테 케미(Angewandte Chemie, IF 13.734) 8월 9일자 온라인판에 발표되었다.
HIF-1(Hypoxia Inducible Factor-1)은 암세포의 신생혈관형성, 전이 및 성장, 사멸저항성 등에 관여하여 암을 악성화시키는 단백질로, 복잡하고 다양한 경로를 통해 조절되는 것으로 알려져 있다.
암이 성장하면 암 내부에서 저산소 환경이 발생하며, 암세포는 이러한 환경에서 생존하기 위해 HIF-1α을 만들어 내는데, 이러한 HIF-1α의 양을 감소시키는 물질(저해제)로서 ʻLW6ʼ가 지난 2006년 개발된 바 있다.
이번 연구결과는 신약개발에 있어 어렵고 중요한 과정인 약물의 분자표적을 규명하였다는 점과 화학생물학적 접근인 ʻ케미컬 프로브(Chemical Probe)ʼ를 활용한 융합연구의 결과라는 점에 의의가 있다.
연구팀은 HIF-1 저해 활성을 가진 LW6의 케미컬프로브를 합성한 뒤 살아있는 세포내에서 표적분자와 인위적으로 결합시켰으며, 이렇게 만들어진 분자표적/형광물질/케미컬프로브 복합체의 세포내 위치를 관찰하고, 이를 분리한 뒤 단백질체 분석을 거쳐 MDH2가 LW6의 분자표적임을 확인하였다.
연구팀은 이번 연구를 통해 HIF-1 저해제 LW6가 미토콘드리아 효소 말산 탈수소효소 2(MDH2)와 결합을 하게 되면, 미토콘드리아 호흡능력이 감소되고 세포 내 산소분압이 증가되어 HIF-1α의 분해가 촉진됨을 규명하였다.
이 같은 연구결과는 인체 세포에 존재하는 MDH2가 HIF-1α 분해에 영향을 준다는 것을 처음으로 제시한 것이다.
원미선 박사는 “이번 연구를 통해 향후 HIF-1 저해제에 대한 MDH2의 임상 적용 가능성 및 MDH2의 치료타겟으로서의 타당성 검토를 통해 항암활성이 좋은 맟춤형 항암제 개발이 기대된다”고 밝혔으며, 이 경 교수는 “경쟁력 있는 신약타겟을 지속적으로 발굴하여 LW6과 같이 실용화 단계로 이어질 수 있는 후보물질 개발에 노력할 것”이라고 말했다.
한편, 연구팀은 지난 2011년 항암효능이 우수한 HIF-1 저해제 전임상 후보물질을 일동제약(주)에 기술이전 하였으며, 현재 일동제약과 전임상 연구를 진행 중이다. 올해 안으로 식약처에 임상실험 승인 (Investigational New Drug)을 신청할 예정이다.
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